Definicja Koksyby - nowa generacja leków przeciwzapalnych

Co to jest Koksyby - nowa generacja leków przeciwzapalnych: Środkami najczęściej stosowanymi w chorobach reumatycznych są niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), których działanie jest objawowe i krótkotrwałe, lecz sukces przeciwbólowy i przeciwzapalny pozwala milionom chorych na funkcjonowanie w życiu codziennym. Ze stosowaniem NLPZ wiążą się jednak różne niepożądane działania, w szczególności ze strony przewodu pokarmowego, co znacząco komplikuje mechanizm leczenia, podwyższa jego wydatki, zagrażając zdrowiu i życiu pacjenta. System działania NLPZ bazuje na hamowaniu aktywności enzymu, którego działanie prowadzi do wytwarzania prostaglandyn - cyklooksygenazy (COX). W 1989 r. ustalono, iż istnieją przynajmniej dwie izoformy tego enzymu. COX-1 (syntetaza prostaglandyny H1) jest enzymem konstytutywnym - występuje w warunkach fizjologicznych, jest stale wytwarzany poprzez przewarzająca część komórek, klasyfikuje poprawne mechanizmy komórkowe i jest stymulowany poprzez hormony i czynniki wzrostu. przewarzająca część działań niepożądanych NLPZ wiąże się z zahamowaniem aktywności COX-1. Z kolei druga izoforma - COX-2 (syntetaza prostaglandyny H2) jest enzymem indukowanym, na przykład poprzez cytokiny prozapalne, wywołując przyrost jego ekspresji w tkankach. W warunkach poprawnych w większości tkanek COX-2 występuje w bardzo małym stężeniu albo nie jest wykrywany, a w sporych ilościach tworzy się w środowisku zapalnym. Zahamowanie aktywności COX-2 wiąże się z efektem przeciwzapalnym NLPZ. Zaobserwowano jednak, iż COX-2 występuje w pewnych ilościach także w warunkach fizjologicznych: w mózgu (raczej korze mózgowej i hipokampie) wpływając na czynność ośrodkowego układu nerwowego; w układzie rozrodczym kobiet wpływając na przebieg cyklu owulacyjnego i implantację zapłodnionej komórki jajowej; w nerce, gdzie odgrywa rolę w zachowaniu równowagi wodno-elektrolitowej. Wszystkie tradycyjne, dotychczas szeroko służące NLPZ, jak diklofenak, ketoprofen, ibuprofen, naproksen i inne, hamują obie izoformy COX. Dzięki zahamowaniu aktywności COX-2 powodują sukces przeciwzapalny, jednak przez wzgląd na zahamowaniem COX-1 pojawiają się negatywne działania uboczne. Dzięki licznym badaniom powiodło się utworzyć nową grupę NLPZ, które hamują COX-2. Można wśród nich wyróżnić: preferencyjne (względnie selektywne) i wybiórcze (selektywne) inhibitory COX-2. Do preferencyjnych inhibitorów COX-2 zalicza się: etodolak, nabumeton, nimesulid i meloksykam. Leki te w dziedzinie dawek terapeutycznych ( w szczególności przy stosowaniu wyższych dawek) hamują COX-1 w różnym stopniu, jednak mniejszym niż tradycyjne NLPZ. Przedstawicielami wybiórczych inhibitorów COX-2, które nie wpływają na aktywność COX-1 w pełnym zakresie dawek terapeutycznych, są rofekoksyb i celekoksyb. Przy stosowaniu tych leków znamiennie rzadziej dochodzi do uszkodzeń błony śluzowej przewodu pokarmowego niż w trakcie leczenia innymi NLPZ. Jednocześnie we wszystkich badaniach klinicznych wykazano, iż są one równie skuteczne jak służące dotychczas tradycyjne NLPZ. Opublikowane dane wskazują, iż rofekoksyb i celekoksyb są w leczeniu dolegliwości zwyrodnieniowej stawów (chzs) równie skuteczne jak ibuprofen (2400 mg/d), diklofenak (150 mg/d) czy naproksen (1000 mg/d), biorąc pod uwagę siłę działania przeciwbólowego i ocenę jakości życia i ocenę czynnościową chorych. Bezpieczeństwo stosowania obu leków oceniano w badaniach klinicznych, stwierdzając, iż symptomy takie, jak dyspepsja, ból brzucha, nudności występowały nieco częściej niż w ekipie placebo, jednak rzadziej niż w sytuacjach innych porównywanych NLPZ. Wykonywano również badania endoskopowe, oceniające częstość uszkodzeń błony śluzowej przewodu pokarmowego. Wykazano, iż w trakcie 12-tygodniowego leczenia chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (rzs) celekoksybem w dawkach 100, 200 i 400 mg dwa razy na dzień - częstość występowania owrzodzeń wynosiła ok. 4% i nie różniła się od częstości zanotowanej w trakcie podawania placebo. Równocześnie u 26% chorych leczonych naproxenem w dawce 500 mg dwa razy na dzień wystąpiło owrzodzenie żołądka albo dwunastnicy. Podobne badania przeprowadzono z rofekoksybem. Zanotowano, iż w trakcie 24-tygodniowego leczenia chorych z chzs rofekoksybem w dawce 25 i 50 mg na dzień częstość występowania owrzodzeń żołądka i dwunastnicy wynosiła 4-7% i była zbliżona do częstości uzyskanej przy podawaniu placebo. Z kolei ibuprofen podawany w dawce 800 mg trzy razy na dzień powodował ważne owrzodzenia u powyżej 26% chorych. Koksyby zostały zatwierdzone poprzez FDA do leczenia w chzs, w leczeniu rzs zaaprobowany został już celekoksyb. Pozytywnymi wnioskami skończyły się kliniczne badania wykorzystania rofekoksybu w tej chorobie, lecz lek ten - w tym wykorzystaniu - oczekuje jeszcze na rejestrację. Celekoksyb i rofekoksyb są równie skuteczne w zwalczaniu bólu jak tradycyjne NLPZ. W badaniach klinicznych dowiedziono jednak, iż są znacząco bezpieczniejsze niż dotychczas służące NLPZ - pod względem częstości uszkodzeń błony śluzowej przewodu pokarmowego, a również powikłań wrzodowych, takich jak: krwawienia, perforacje i niedrożność przewodu pokarmowego. Prowadzone są w dalszym ciągu badania, które ocenią długoterminowe efekty leczenia koksybami - lekami dającymi niewątpliwie nową, obiecującą perspektywę w leczeniu bólu i objawów zapalenia. Leki te weszły już do powszechnego stosowania w Polsce i gdyby na przeszkodzie nie stała wysoka dotychczas cena (nie są refundowane), najprawdopodobniej w znacznym stopniu wyparłyby z rynku klasyczne NLPZ. Stosując selektywne inhibitory COX-2, należy pamiętać, iż nie mają one umiejętności blokowania COX-1 w płytkach krwi, a co za tym idzie - działania przeciwkrzepliwego. Obowiązuje więc zasada, iż w sytuacjach konieczności profilaktyki przeciwko zawałom serca, udarom czy innym mechanizmom zakrzepowym, wymagane jest prócz przyjmowania koksybu wykorzystywanie małych dawek aspiryny. Należy także pamiętać o występowaniu COX-2 w niektórych narządach w warunkach fizjologicznych. Chociaż ich działanie na nerki czy mięsień macicy jest mniejsze niż klasycznych NLPZ, powinno się unikać stosowania koksybów w sytuacjach niewydolności nerek i w trakcie porodu. Kilka dalszych środków farmakologicznych o własnościach inhibitorów COX-2 znajduje się w fazie zaawansowanych badań klinicznych. Równocześnie rośnie doświadczenie kliniczne stosowania koksybów dopuszczonych już do sprzedaży. Najbliższe lata pokażą, jakie będą dalsze losy i znaczenie koksybów, lecz już dziś pojawienie się tych leków można uznać za przełom w leczeniu bólu i mechanizmów zapalnych. Artykuł pochodzi z tygodnika "Służba Zdrowia" nr 36-37/2001