Co to jest Rak wątrobowokomórkowy: dyskusja nie tylko o programie terapeutycznym:
Rak wątrobowokomórkowy (HCC, hepatocellular carcinoma) jest nowotworem złośliwym wywodzącym się z hepatocytów. Najczęściej czynnikiem ryzyka jego stworzenia są wirusowe zapalenia wątroby i marskość związana z zakażeniem HBV czy HCV.
- Trudność terapii może bazować na tym, że lekarze leczą nie tylko nowotwór, lecz także zmienioną chorobowo wątrobę, która replikuje wirus - tłumaczy prof. Krzysztof Simon z Katedry Chorób Zakaźnych, Chorób Wątroby i Nabytych Niedoborów Odpornościowych Akademii Medycznej we Wrocławiu, prezes Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych. Dlatego, jego zdaniem, leczenie powinno być prowadzone konsyliarnie, w ścisłej współpracy ekspertów wielu dziedzin: onkologii, chirurgii, chorób zakaźnych, a również gastrologii, radiologii, histopatologii i innych. Zasadniczym kryterium rokowniczym HCC jest zaawansowanie nowotworu i stopień wydolności wątroby. Leczenie chirurgiczne (resekcja albo transplantacja wątroby) jest jedyną sposób̨, która może prowadzić do wyleczenia chorych na HCC. Jednak wykorzystanie radykalnego leczenia miejscowego jest możliwe jedynie u 20% chorych. Dla pozostałych pacjentów pozostaje leczenie farmakologiczne. Dotychczas służące konwencjonalne sposoby chemioterapii zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego nie mają znamiennie korzystnego wpływu na czas poprzeżycia chorych. Są także obarczone występowaniem objawów niepożądanych. Pierwszą interwencją farmakologiczną o skuteczności potwierdzonej w badaniach klinicznych III etapy jest sorafenib. Badanie rejestracyjneWyniki wieloośrodkowego, randomizowanego, dwukrotnie zaślepionego badania SHARP (Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol) zostały opublikowane w 2008 roku. Celem badania III etapy była ocena wpływu sorafenibu w porównaniu z placebo u chorych na zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego w pierwszej linii leczenia. Do badania zakwalifikowano 602 pacjentów podzielonych w relacji 1:1. 97% chorych włączonych do badania miało poprawną funkcję wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha).Pierwszorzędnymi punktami końcowymi był czas przeżycia całkowitego (OS, overall survival) i czas przeżycia wolny od progresji objawowej (TTSP, time to symptomatic progression). Mediana czasu przeżycia całkowitego była znacznie wyższa w ekipie pacjentów leczonych sorafenibem: 10,7 miesiąca wobec 7,9 miesiąca w ekipie otrzymującej placebo. Zatem lek poprawiał poprzeżycie całkowite średnio o 2,8 miesiąca. Nie odnotowano z kolei ważnych statystycznie różnic w okresie wolnym od progresji objawowej. U chorych leczonych sorafenibem częściej niż w ekipie przyjmującej placebo obserwowano działania niepożądane zależne od leczenia (80 vs. 52%; Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V. i wsp. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N. Eng. J. Med. 2008; 359: 378-390).W 2009 roku podmiot odpowiedzialny (Bayer Polska) złożył wniosek o finansowanie leku w terapii nieoperacyjnego zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego. W 2010 roku zaproponował nową ofertę cenową, która pozwoliła obniżyć wydatki terapii. Zarówno Porada Konsultacyjna AOTM, jak i prezes Agencji uznali za zasadne finansowanie terapii w takich podgrupach chorych, zdefiniowanych w proponowanym programie terapeutycznym, u których wykorzystanie leku charakteryzuje się̨ zadowalającym stosunkiem ryzyka do efektu klinicznego.„Zaproponowany zleceniem wnioskodawcy program zdrowotny, zawierający jasne sprecyzowane kryteria włączenia pacjentów do programu (wśród których należy zaznaczyć kryterium dobrego stanu ogólnego pacjenta), spowoduje wyodrębnienie populacji pacjentów, dla których zorientowana leczenie sorafenibem posiada największą udowodnioną skuteczność” - brzmi stanowisko Agencji.- Skuteczność farmakoterapii w raku wątrobowokomórkowym jest bardzo umiarkowana. Problem bazuje na tym, iż na razie nie ma innej alternatywy wobec tego nowotworu. Sorafenib nie jest lekiem, który skutkuje wyleczenie dolegliwości, lecz wpływa na wydłużenie przeżycia. Celem programu jest wyselekcjonowanie tych pacjentów, u których odniesione korzyści przewyższą ryzyko wykorzystania bardzo toksycznego leku - wyjaśnia Wojciech Matusewicz, prezes AOTM.- Z uwagi na bezpieczeństwo pacjentów ograniczenia do podawania nexavaru są spore. Nawet w raku nerki lek jest służący dopiero w II rzucie, po niepowodzeniu terapii interferonem. Stąd zawężone kryteria do jego stosowania. Nie można go również podawać pacjentom w tak zwany niedobrym stanie ogólnym - zaznacza prezes Agencji.Te rekomendowane kryteria włączenia do leczenia to: • histologiczne albo cytologiczne rozpoznanie HCC• brak możliwości wykorzystania leczenia miejscowego albo jego nieskuteczność• stan sprawności wg WHO 0-1• czynnościowy stan wątroby w kategorii A w skali Child-Pugh• brak przerzutów poza wątrobą• obecność co najmniej jednej zmiany mierzalnej wg RECIST• odpowiednie wskaźniki morfologii krwi, czynności nerek i czynności wątroby• niestosowanie w przeszłości farmakologicznego leczenia HCC• wykluczenie ciąży.W październiku br. ukazał się program terapeutyczny leczenia raka wątrobowokomórkowego, który mimo pewnych zmian w relacji do poprzedniej wersji programu, stał się przedmiotem krytyki ze strony lekarzy na skutek - ich zdaniem - „sztucznie zawężonych” mierników. Pisma w tej sprawie wysłała do resortu zdrowia również Polska Koalicja Pacjentów Onkologicznych.Diagnostyka niezgodyZdaniem prof. Krzysztofa Simona, aczkolwiek aktualny program został istotnie poprawiony poprzez zespół specjalistów, nadal zawiera ważne błędy. Fundamentalnym obiektem kontrowersji okazuje się być diagnostyka tego nowotworu - włączanie chorych do podania leku dzieje się na podstawie między innymi wykonania histologicznego albo cytologicznego: - Bezwzględnie żądanie potwierdzenia histologicznego wyklucza z leczenia chorych, u których pobranie wycinka wątroby albo wykonanie biopsji guza ( na skutek jego lokalizacji, towarzyszących zaburzeń krzepnięcia) jest niemożliwe i zgodnie ze standardami światowymi nie jest niezbędne. Są inne sposoby, które uwiarygadniają z wielkim stopniem prawdopodobieństwo, iż tj. pierwotny rak wątroby. Można go rozpoznać na podstawie ustalonych wyników badań wizualizujących, na przykład badania TK, usg z kontrastem albo badania techniką rezonansu magnetycznego plus podwyższone wartości alfafetoproteiny - wylicza prof..Jednak zdaniem niektórych ekspertów, ostatnim etapem poznawania HCC jest ocena patomorfologiczna, obejmująca fundamentalne sposoby mikroskopowej diagnostyki - cytologiczne badanie materiału uzyskanego za pomocą cienkoigłowej biopsji guza i histologiczne badanie wycinka tkankowego z guza (Krzakowski M., Zieniewicz K., Habior A. i wsp. Rak wątrobowokomórkowy — rozpoznanie i leczenie. Onkol. Prakt. Klin. 2009; 5: 125-140).- W razie terapeutycznego programu zdrowotnego z udziałem leku o niebagatelnej cenie obowiązywać powinno potwierdzenie obecności raka wątrobowokomórkowego, a co najmniej wykluczenie obecności w wątrobie przerzutów innego nowotworu, które nie poddają się leczeniu z udziałem sorafenibu - uważa autor programu, prof. Maciej Krzakowski, kierownik Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii w Warszawie, były konsultant krajowy w zakresie onkologii klinicznej. I dodaje: - Opieranie rozpoznania wyłącznie na wynikach badań obrazowych i ocenie stężenia AFP może w części przypadków nie być wiarygodne. Fundamentem rozpoznania powinna być ocena histologiczna materiału pobranego na drodze gruboigłowej biopsji albo laparoskopii. Rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego na podstawie wyników badań obrazowych może mieć miejsce jedynie u chorych na marskość wątroby z jednoczesnym wzrostem AFP ponad 500 ng/ml - wówczas nie jest niezbędna weryfikacja mikroskopowa.Prof. Krzakowski zauważa także pewną niekonsekwencję w argumentacji dotyczącej zaburzeń w układzie krzepnięcia krwi i wiązania biopsji z ryzykiem ewentualnego krwawienia: - Ryzyko powiązane z zaburzeniami w układzie krzepnięcia jest u części chorych ważne. Przypominam jednak, iż w badaniach rejestracyjnych sorafenib stosowano jedynie u chorych z prawidłowymi wartościami wyznaczników układu krzepnięcia (sorafenib może nasilać istniejące nieprawidłowości układu krzepnięcia). Jeśli ( na skutek zaburzeń w układzie krzepnięcia nie jest możliwe wykonanie biopsji, to także bardzo ryzykowne jest wykorzystywanie sorafenibu.Z przerzutamiInnym z krytykowanych mierników jest wyłączenie z programu pacjentów z przerzutami poza wątrobą. - Zgodnie ze wskazaniami rejestracyjnymi, obecność przerzutów nie powinna dyskwalifikować pacjenta do leczenia sorafenibem. Lek nie powinien być jednak służący u pacjentów ze zbyt zaawansowaną chorobą wątroby - uważa prof. Simon. Inną grupę wykluczonych z leczenia sorafenibem stanowią pacjenci z przeszczepioną wątrobą lub po resekcji zmiany, u których doszło do wznowy. - Pozbawienie farmakoterapii chorych uprzednio leczonych chirurgicznie albo transplantacyjnie, lecz z nawrotem zmiany ogniskowej w wątrobie, także nie powinno mieć miejsca - podkreśla prof. Krzysztof Zieniewicz z Kliniki Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.- Ograniczenie wskazań do chorych ze zmianami w wątrobie jest konsekwencją wyników analizy badania SHARP, która wykazała znacząco mniejszą skuteczność sorafenibu u chorych z przerzutami pozawątrobowymi. Zgadzam się z kolei z propozycją możliwości rozważenia stosowania leku u chorych ze zmianami w przeszczepionej wątrobie - mówi prof. Krzakowski, lecz zauważa, iż liczba chorych na raka wątrobowokomórkowego poddawanych transplantacji wątroby jest w Polsce znikoma.Jego zdaniem, w całej sprawie nie należy zapominać o głównym dla chorych wskaźniku, którym jest czas przeżycia do wystąpienia tak zwany objawowej progresji dolegliwości: - W cytowanym badaniu SHARP nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy pomiędzy wspomnianym czasem u chorych otrzymujących sorafenib i placebo - dodaje prof. Krzakowski.Wpływ na jakość życiaTen wyznacznik oceny odpowiedzi na terapię jest wypadkową dwóch najistotniejszych składowych dotyczących leczenia paliatywnego: OS i jakości życia chorych. Ponieważ OS był dłuższy u chorych leczonych sorafenibem, z braku ważnych różnic w TTSP pomiędzy ekipami wynika, że u chorych leczonych sorafenibem szybciej występowało ważne pogorszenie jakości życia. Należy zauważyć, że wydłużenie OS uzyskano kosztem pogorszenia jakości życia (Potemski P. Leczenie zorientowane molekularnie sorafenibem chorych na raka wątrobowokomórkowego. W końcu przełom czy może dopiero początek długiej drogi? Onkol. Prakt. Klin. 2009, 5: 229-236). także Porada Konsultacyjna AOTM w rekomendacji zauważa, iż w przedstawionych poprzez wnioskodawcę materiałach nie podjęto próby oszacowania wpływu wykorzystania wnioskowanej terapii na jakość życia. „badanie wydatków - użyteczności byłaby bardziej miarodajna i wskazywała wpływ leczenia sorafenibem na jakość życia pacjentów” - podkreśla Porada
- Trudność terapii może bazować na tym, że lekarze leczą nie tylko nowotwór, lecz także zmienioną chorobowo wątrobę, która replikuje wirus - tłumaczy prof. Krzysztof Simon z Katedry Chorób Zakaźnych, Chorób Wątroby i Nabytych Niedoborów Odpornościowych Akademii Medycznej we Wrocławiu, prezes Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych. Dlatego, jego zdaniem, leczenie powinno być prowadzone konsyliarnie, w ścisłej współpracy ekspertów wielu dziedzin: onkologii, chirurgii, chorób zakaźnych, a również gastrologii, radiologii, histopatologii i innych. Zasadniczym kryterium rokowniczym HCC jest zaawansowanie nowotworu i stopień wydolności wątroby. Leczenie chirurgiczne (resekcja albo transplantacja wątroby) jest jedyną sposób̨, która może prowadzić do wyleczenia chorych na HCC. Jednak wykorzystanie radykalnego leczenia miejscowego jest możliwe jedynie u 20% chorych. Dla pozostałych pacjentów pozostaje leczenie farmakologiczne. Dotychczas służące konwencjonalne sposoby chemioterapii zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego nie mają znamiennie korzystnego wpływu na czas poprzeżycia chorych. Są także obarczone występowaniem objawów niepożądanych. Pierwszą interwencją farmakologiczną o skuteczności potwierdzonej w badaniach klinicznych III etapy jest sorafenib. Badanie rejestracyjneWyniki wieloośrodkowego, randomizowanego, dwukrotnie zaślepionego badania SHARP (Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol) zostały opublikowane w 2008 roku. Celem badania III etapy była ocena wpływu sorafenibu w porównaniu z placebo u chorych na zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego w pierwszej linii leczenia. Do badania zakwalifikowano 602 pacjentów podzielonych w relacji 1:1. 97% chorych włączonych do badania miało poprawną funkcję wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha).Pierwszorzędnymi punktami końcowymi był czas przeżycia całkowitego (OS, overall survival) i czas przeżycia wolny od progresji objawowej (TTSP, time to symptomatic progression). Mediana czasu przeżycia całkowitego była znacznie wyższa w ekipie pacjentów leczonych sorafenibem: 10,7 miesiąca wobec 7,9 miesiąca w ekipie otrzymującej placebo. Zatem lek poprawiał poprzeżycie całkowite średnio o 2,8 miesiąca. Nie odnotowano z kolei ważnych statystycznie różnic w okresie wolnym od progresji objawowej. U chorych leczonych sorafenibem częściej niż w ekipie przyjmującej placebo obserwowano działania niepożądane zależne od leczenia (80 vs. 52%; Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V. i wsp. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N. Eng. J. Med. 2008; 359: 378-390).W 2009 roku podmiot odpowiedzialny (Bayer Polska) złożył wniosek o finansowanie leku w terapii nieoperacyjnego zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego. W 2010 roku zaproponował nową ofertę cenową, która pozwoliła obniżyć wydatki terapii. Zarówno Porada Konsultacyjna AOTM, jak i prezes Agencji uznali za zasadne finansowanie terapii w takich podgrupach chorych, zdefiniowanych w proponowanym programie terapeutycznym, u których wykorzystanie leku charakteryzuje się̨ zadowalającym stosunkiem ryzyka do efektu klinicznego.„Zaproponowany zleceniem wnioskodawcy program zdrowotny, zawierający jasne sprecyzowane kryteria włączenia pacjentów do programu (wśród których należy zaznaczyć kryterium dobrego stanu ogólnego pacjenta), spowoduje wyodrębnienie populacji pacjentów, dla których zorientowana leczenie sorafenibem posiada największą udowodnioną skuteczność” - brzmi stanowisko Agencji.- Skuteczność farmakoterapii w raku wątrobowokomórkowym jest bardzo umiarkowana. Problem bazuje na tym, iż na razie nie ma innej alternatywy wobec tego nowotworu. Sorafenib nie jest lekiem, który skutkuje wyleczenie dolegliwości, lecz wpływa na wydłużenie przeżycia. Celem programu jest wyselekcjonowanie tych pacjentów, u których odniesione korzyści przewyższą ryzyko wykorzystania bardzo toksycznego leku - wyjaśnia Wojciech Matusewicz, prezes AOTM.- Z uwagi na bezpieczeństwo pacjentów ograniczenia do podawania nexavaru są spore. Nawet w raku nerki lek jest służący dopiero w II rzucie, po niepowodzeniu terapii interferonem. Stąd zawężone kryteria do jego stosowania. Nie można go również podawać pacjentom w tak zwany niedobrym stanie ogólnym - zaznacza prezes Agencji.Te rekomendowane kryteria włączenia do leczenia to: • histologiczne albo cytologiczne rozpoznanie HCC• brak możliwości wykorzystania leczenia miejscowego albo jego nieskuteczność• stan sprawności wg WHO 0-1• czynnościowy stan wątroby w kategorii A w skali Child-Pugh• brak przerzutów poza wątrobą• obecność co najmniej jednej zmiany mierzalnej wg RECIST• odpowiednie wskaźniki morfologii krwi, czynności nerek i czynności wątroby• niestosowanie w przeszłości farmakologicznego leczenia HCC• wykluczenie ciąży.W październiku br. ukazał się program terapeutyczny leczenia raka wątrobowokomórkowego, który mimo pewnych zmian w relacji do poprzedniej wersji programu, stał się przedmiotem krytyki ze strony lekarzy na skutek - ich zdaniem - „sztucznie zawężonych” mierników. Pisma w tej sprawie wysłała do resortu zdrowia również Polska Koalicja Pacjentów Onkologicznych.Diagnostyka niezgodyZdaniem prof. Krzysztofa Simona, aczkolwiek aktualny program został istotnie poprawiony poprzez zespół specjalistów, nadal zawiera ważne błędy. Fundamentalnym obiektem kontrowersji okazuje się być diagnostyka tego nowotworu - włączanie chorych do podania leku dzieje się na podstawie między innymi wykonania histologicznego albo cytologicznego: - Bezwzględnie żądanie potwierdzenia histologicznego wyklucza z leczenia chorych, u których pobranie wycinka wątroby albo wykonanie biopsji guza ( na skutek jego lokalizacji, towarzyszących zaburzeń krzepnięcia) jest niemożliwe i zgodnie ze standardami światowymi nie jest niezbędne. Są inne sposoby, które uwiarygadniają z wielkim stopniem prawdopodobieństwo, iż tj. pierwotny rak wątroby. Można go rozpoznać na podstawie ustalonych wyników badań wizualizujących, na przykład badania TK, usg z kontrastem albo badania techniką rezonansu magnetycznego plus podwyższone wartości alfafetoproteiny - wylicza prof..Jednak zdaniem niektórych ekspertów, ostatnim etapem poznawania HCC jest ocena patomorfologiczna, obejmująca fundamentalne sposoby mikroskopowej diagnostyki - cytologiczne badanie materiału uzyskanego za pomocą cienkoigłowej biopsji guza i histologiczne badanie wycinka tkankowego z guza (Krzakowski M., Zieniewicz K., Habior A. i wsp. Rak wątrobowokomórkowy — rozpoznanie i leczenie. Onkol. Prakt. Klin. 2009; 5: 125-140).- W razie terapeutycznego programu zdrowotnego z udziałem leku o niebagatelnej cenie obowiązywać powinno potwierdzenie obecności raka wątrobowokomórkowego, a co najmniej wykluczenie obecności w wątrobie przerzutów innego nowotworu, które nie poddają się leczeniu z udziałem sorafenibu - uważa autor programu, prof. Maciej Krzakowski, kierownik Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii w Warszawie, były konsultant krajowy w zakresie onkologii klinicznej. I dodaje: - Opieranie rozpoznania wyłącznie na wynikach badań obrazowych i ocenie stężenia AFP może w części przypadków nie być wiarygodne. Fundamentem rozpoznania powinna być ocena histologiczna materiału pobranego na drodze gruboigłowej biopsji albo laparoskopii. Rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego na podstawie wyników badań obrazowych może mieć miejsce jedynie u chorych na marskość wątroby z jednoczesnym wzrostem AFP ponad 500 ng/ml - wówczas nie jest niezbędna weryfikacja mikroskopowa.Prof. Krzakowski zauważa także pewną niekonsekwencję w argumentacji dotyczącej zaburzeń w układzie krzepnięcia krwi i wiązania biopsji z ryzykiem ewentualnego krwawienia: - Ryzyko powiązane z zaburzeniami w układzie krzepnięcia jest u części chorych ważne. Przypominam jednak, iż w badaniach rejestracyjnych sorafenib stosowano jedynie u chorych z prawidłowymi wartościami wyznaczników układu krzepnięcia (sorafenib może nasilać istniejące nieprawidłowości układu krzepnięcia). Jeśli ( na skutek zaburzeń w układzie krzepnięcia nie jest możliwe wykonanie biopsji, to także bardzo ryzykowne jest wykorzystywanie sorafenibu.Z przerzutamiInnym z krytykowanych mierników jest wyłączenie z programu pacjentów z przerzutami poza wątrobą. - Zgodnie ze wskazaniami rejestracyjnymi, obecność przerzutów nie powinna dyskwalifikować pacjenta do leczenia sorafenibem. Lek nie powinien być jednak służący u pacjentów ze zbyt zaawansowaną chorobą wątroby - uważa prof. Simon. Inną grupę wykluczonych z leczenia sorafenibem stanowią pacjenci z przeszczepioną wątrobą lub po resekcji zmiany, u których doszło do wznowy. - Pozbawienie farmakoterapii chorych uprzednio leczonych chirurgicznie albo transplantacyjnie, lecz z nawrotem zmiany ogniskowej w wątrobie, także nie powinno mieć miejsca - podkreśla prof. Krzysztof Zieniewicz z Kliniki Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.- Ograniczenie wskazań do chorych ze zmianami w wątrobie jest konsekwencją wyników analizy badania SHARP, która wykazała znacząco mniejszą skuteczność sorafenibu u chorych z przerzutami pozawątrobowymi. Zgadzam się z kolei z propozycją możliwości rozważenia stosowania leku u chorych ze zmianami w przeszczepionej wątrobie - mówi prof. Krzakowski, lecz zauważa, iż liczba chorych na raka wątrobowokomórkowego poddawanych transplantacji wątroby jest w Polsce znikoma.Jego zdaniem, w całej sprawie nie należy zapominać o głównym dla chorych wskaźniku, którym jest czas przeżycia do wystąpienia tak zwany objawowej progresji dolegliwości: - W cytowanym badaniu SHARP nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy pomiędzy wspomnianym czasem u chorych otrzymujących sorafenib i placebo - dodaje prof. Krzakowski.Wpływ na jakość życiaTen wyznacznik oceny odpowiedzi na terapię jest wypadkową dwóch najistotniejszych składowych dotyczących leczenia paliatywnego: OS i jakości życia chorych. Ponieważ OS był dłuższy u chorych leczonych sorafenibem, z braku ważnych różnic w TTSP pomiędzy ekipami wynika, że u chorych leczonych sorafenibem szybciej występowało ważne pogorszenie jakości życia. Należy zauważyć, że wydłużenie OS uzyskano kosztem pogorszenia jakości życia (Potemski P. Leczenie zorientowane molekularnie sorafenibem chorych na raka wątrobowokomórkowego. W końcu przełom czy może dopiero początek długiej drogi? Onkol. Prakt. Klin. 2009, 5: 229-236). także Porada Konsultacyjna AOTM w rekomendacji zauważa, iż w przedstawionych poprzez wnioskodawcę materiałach nie podjęto próby oszacowania wpływu wykorzystania wnioskowanej terapii na jakość życia. „badanie wydatków - użyteczności byłaby bardziej miarodajna i wskazywała wpływ leczenia sorafenibem na jakość życia pacjentów” - podkreśla Porada
- Objawy Rząd Negocjuje Zakup Szczepionek Przeciwko Grypie A/H1N1 I Stawia Warunki:
- Przyczyny Rzeczpospolitej nie stać, aby szczepionki przeciwko grypie A zafundować wszystkim obywatelom... 9 listopada rozpoczęły się negocjacje z jednym z producentów szczepionek na grypę A/H1N1. Strona polska rak wątrobowokomórkowy: dyskusja nie tylko o programie terapeutycznym co znaczy.
- Objawy Rusza Łódzki Pilotaż: W Pracowniach Radiologicznych Pojawią Się Audytorzy:
- Przyczyny trwają przygotowania do pilotażowego programu monitoringu jakości procedur i sprzętu w pracowniach radiologicznych, realizowanego poprzez zespoły zewnętrznych audytorów. - Wprowadzenie mechanizmu rak wątrobowokomórkowy: dyskusja nie tylko o programie terapeutycznym krzyżówka.
- Objawy Ruszył Pierwszy Ogólnopolski Rejestr Incydentów Medycznych W Podstawowej Opiece Zdrowotnej:
- Przyczyny czerwca) rozpoczął funkcjonować portal internetowy, wykorzystywany anonimowemu zgłaszaniu poprzez lekarzy incydentów, dotyczących bezpieczeństwa pacjenta, które miały miejsce w podstawowej opiece rak wątrobowokomórkowy: dyskusja nie tylko o programie terapeutycznym co to jest.
- Objawy Rak Płuca Głównym Zabójcą. Jest Raport O Epidemiologii Nowotworów W Polsce:
- Przyczyny stanowią drugą przyczynę zgonów w Polsce, powodując powyżej 26 procent zgonów u mężczyzn i 23 procent zgonów u kobiet. Najpierw XXI wieku, na każde 100 tys. osób, w polskiej populacji diagnozowanych rak wątrobowokomórkowy: dyskusja nie tylko o programie terapeutycznym słownik.
- Objawy RPP: Raport O (Złym) Stanie Szpitali Psychiatrycznych:
- Przyczyny ogólnopolskich kontroli przeprowadzonych poprzez Głównego Inspektora Nadzoru Budowlanego na prośbę Rzecznika Praw Pacjenta. Przedtem rezultaty działań kontrolnych przedstawili Komendant Kluczowy rak wątrobowokomórkowy: dyskusja nie tylko o programie terapeutycznym czym jest.
Czym jest Rak wątrobowokomórkowy znaczenie w Słownik medycyny R .
