Strategie neuroprotekcji w co to jest
Co to jest, że Strategie neuroprotekcji w urazach rdzenia kręgowego. Definicja: Rozwój.

Czy przydatne?

Definicja Strategie neuroprotekcji w urazach rdzenia kręgowego w słowniku

Co to jest: Rozwój neuropatologii pozwolił na poznanie mechanizmów przebiegających w tkance nerwowej we inicjalnym okresie po urazie rdzenia kręgowego (URK).

Autorzy:
Piotr Tederko 1,2 (A,D,E,F), Marek Krasuski 1,2 (A,D,E), Jerzy Kiwerski 2,3 (A,D,E,F), Izabella Nyka 1,2 (A,D), Dariusz Białoszewski 2(A,D,E)
1. Klinika Rehabilitacji, Warszawski Uniwersytet Medyczny

2. Oddział II, Centrum Rehabilitacji, Konstancin
3. Zakład Rehabilitacji Oddziału Fizjoterapii II Wydziału Lekarskiego, Warszawski Uniwersytet Medyczny
StreszczeniePostęp neuropatologii pozwolił na poznanie mechanizmów przebiegających w tkance nerwowej we inicjalnym okresie po urazie rdzenia kręgowego (URK). Dokonana w ostatnich latach identyfikacja licznych czynników odpowiedzialnych za postęp uszkodzenia wtórnego, jak i za potencjalne umiejętności regeneracyjne nie doprowadziła do stworzenia standardu postępowania neuroprotekcyjnego u pacjentów po URK. Celem pracy jest przedstawienie współczesnych poglądów na zmiany biochemiczne zachodzące w uszkodzonym rdzeniu kręgowym i potencjalne możliwości terapeutyczne zmierzające do profilaktyki poszerzania strefy uszkodzenia rdzenia. Na podstawie przeprowadzonej analizy doniesień naukowych można stwierdzić, iż: 1. Pierwotna strefa urazowego uszkodzenia rdzenia kręgowego podlega poszerzeniu, wskutek lokalnych zaburzeń naczyniowych, niedotlenienia i aktywacji następowego procesu zapalnego. 2. Mechanizm zapalny w strefie wtórnego uszkodzenia rdzenia poza działaniem uszkadzającym jest źródłem substancji, które mogą inicjować mechanizmy naprawcze w tkance nerwowej. 3. Podanie metylprednizolonu i chirurgiczna dekompresja rdzenia kręgowego w pierwszych kilkunastu godzinach po urazie poprawiają rokowanie neurologiczne i funkcjonalne u osób z niecałkowitym deficytem neurologicznym. Aktualnie brak jest naukowych, zgodnych z Evidence- Based Medicine dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo innych metod neuroprotekcyjnych służących u ludzi.
WstępKoncepcja dwufazowego uszkodzenia rdzenia kręgowego w rezultacie urazu wynika z prac neurofizjologa Santiago Ramon y Cajala, laureata nagrody Nobla z 1906 roku i zapoczątkowanych w 1911 roku badań Reginalda Allena nad eksperymentalnym uszkodzeniem rdzenia u zwierząt [1]. Odkrycia zjawisk patofizjologicznych występujących w następstwie urazu rdzenia kręgowego (URK) umożliwiły opracowanie nowych metod i algorytmów leczenia, przyczyniły się do wzrostu okresu przeżycia. Nie doprowadziły jednak do opracowania udokumentowanych dowodami naukowymi terapii umożliwiających przywrócenie u ludzi utraconej wskutek URK funkcji neurologicznej.
Koncepcja dwufazowego uszkodzenia rdzenia kręgowego w rezultacie urazu wynika z prac neurofizjologa Santiago Ramon y Cajala, laureata nagrody Nobla z 1906 roku i zapoczątkowanych w 1911 roku badań Reginalda Allena nad eksperymentalnym uszkodzeniem rdzenia u zwierząt [1]. Odkrycia zjawisk patofizjologicznych występujących w następstwie urazu rdzenia kręgowego (URK) umożliwiły opracowanie nowych metod i algorytmów leczenia, przyczyniły się do wzrostu okresu przeżycia. Nie doprowadziły jednak do opracowania udokumentowanych dowodami naukowymi terapii umożliwiających przywrócenie u ludzi utraconej wskutek URK funkcji neurologicznej.
Celem pracy jest przedstawienie współczesnych poglądów na znaczenie pierwotnej i wtórnej etapy uszkodzenia tkanki nerwowej w rezultacie URK i przegląd uznanych i eksperymentalnych metod prewencji poszerzania wtórnej strefy uszkodzenia.
PIERWOTNE I WTÓRNE USZKODZENIE RDZENIAUraz skutkuje uszkodzenie tkanki rdzenia wskutek działania sił mechanicznych, niedokrwienia w rezultacie pomiędzy innymi odruchowego zaburzenia przepływu krwi w tętnicach śródrdzeniowych (ważne jest znaczenie bogatego unerwienia współczulnego tętnic zaopatrujących rdzeń kręgowy i ograniczonej możliwości wytworzenia krążenia obocznego) i obrzęku [2,3]. Uszkodzenie rdzenia w mechanizmie stłuczenia prowadzi do stworzenia strefy uszkodzenia pierwotnego.
Obszary uszkodzonej substancji szarej początkowo wypełnia krwiak, resztki martwych komórek, w trakcie, gdy w substancji białej dominuje obraz uszkodzenia niekrwotocznego-obrzęku i demielinizacji aksonów. W pierwszych godzinach po urazie można w nim stwierdzić obecność pęczków zmielinizowanych i zdemielinizowanych włókien nerwowych otoczonych poprzez aktywowane komórki mikrogleju, migrujące makrofagi. Region uszkodzenia początkowo ograniczony do miejsca zajętego krwiakiem, niedokrwioną albo mechanicznie zniszczoną tkanką nerwową podlega poszerzeniu w kierunku kranialnym i kaudalnym. Zdarzenie to typowo występuje z powodu stłuczenia, z kolei w urazie typu przecięcia rdzenia ostrym narzędziem jest zaawansowane w mniejszym stopniu albo nieobecne [2].
Czynniki odpowiedzialne za pojawienie i rozprzestrzenianie się wtórnej strefy uszkodzenia obejmują hipoksję, przyrost stężenia wolnych aminokwasów, aktywację enzymów proteolitycznych macierzy międzykomórkowej, kaskady przemian kwasu arachidonowego, nadprodukcję tlenku azotu (NO), bradykininy, histaminy, wolnych rodników tlenowych (WRT), naciek komórkowy, przyrost przepuszczalności bariery krew-rdzeń (BKR), aktywację mikrogleju i astrocytów, degenerację hemoglobiny [2]. Stężenia wolnych aminokwasów (w tym glutaminianu) osiągają wartości szczytowe w 6 godzinie po URK. Glutaminian aktywuje jonotropowe receptory błonowe komórek na przykład receptor N-metyl-D-aspartatowy (NMDA), co prowadzi do wzrostu śródkomórkowego stężenia jonów Ca2+. w rezultacie dochodzi do niekontrolowanej hiperaktywacji neuronów. Hipoksja dodatkowo uwrażliwia komórki na działanie glutaminianu. Aktywacja receptora NMDA jest istotnym ogniwem przemian uruchamiających zewnątrzpochodny szlak apoptozy oligodendrocytów. Mechanizm ten jest hamowany poprzez inhibitory NMDA, co udowodniono na modelu zwierzęcym, nie mniej jednak sukces ten po wykorzystaniu blokera receptorowego MK-801 obserwowano pomiędzy 24 godziną a 7 dobą po URK [4]. Apoptoza w pierwszych godzinach po URK dotyka oligodendrocyty substancji szarej, zaś potem również w substancji białej. Kaskada apoptozy podlega hamowaniu po ogólnym podaniu deksametazonu [5]. wskutek apoptozy oligodendrocytów dochodzi do demielinizacji aksonów i dalszej aktywacji mikrogleju. Degeneracja wallerianowska dróg rdzeniowych może być powodem narastania po urazie deficytów sensoryczno-motorycznych [2].
wskutek aktywacji enzymów proteolitycznych macierzy ( na przykład metaloproteaz - MMP) dochodzi do hydrolizy różnych rodzajów białek międzykomórkowych, wzrostu przepuszczalności BKR i aktywacji procesu zapalnego. Z drugiej strony MMP wywołują także rozkład proteoglikanów siarczanu chondroityny (CSPG), których obecność związana jest hamowaniem procesu regeneracji aksonalnej [6]. Mechanizm zapalny
wskutek URK ma więc działanie ambiwalentne - procesowi uszkodzenia towarzyszą reakcje stymulujące naprawę. Metylprednizolon hamuje aktywność MMP-9 [7]. Degradacja hemoglobiny (m. in.
wskutek działania MMP) jest źródłem jonów metali, które mają działanie katalityczne i prowadzą do wzrostu produkcji WRT. Nadprodukcja NO obserwowana jest pomiędzy 1 a 12 dobą po URK [2]. skutkuje rozszerzenie naczyń i pojawienie się mocnych utleniaczy, ( na przykład peroksynitrytu (
wskutek reakcji NO+ O2- › ONOO-).
Do wzrostu przepuszczalności BKR dochodzi (
wskutek spadku ładunku anionowego w komórkach glikokaliks, wynaczynienia białek osoczowych, w tym cytokin. Max. przepuszczalność BKR obserwuje się w 1 dobie po URK, później etapowo dochodzi do powrotu własności bariery.
Reakcje leukocytarne obejmują naciek makrofagów, który osiąga największą intensywność ok. 1 doby po URK, naciek neutrofilów mających właściwości fagocytarne rozpoczynający się w 3 godzinie i osiągający stabilizację po 3 dobach od urazu [8]. Neutrofile kolonizują śródbłonek, jednak nie ma dowodów na naciekanie poprzez nie poprawnych struktur komórkowych rdzenia. Neutrofile wydzielają protezy, rodniki tlenowe, elastazę prowadząc do wzrostu przepuszczalności naczyń i ekspansji krwiaka.
Inhibitory elastazy zmniejszają zasięg krwiaka [9]. Limfocyty T wśród innych komórek nacieku występują niezbyt licznie. Odgrywają one rolę w ograniczaniu strefy wtórnego uszkodzenia, co potwierdzono eksperymentalnie [10].
Aktywacja komórek mikrogleju następuje po 1 dobie od URK, osiąga szczyt w 7 dobie i utrzymuje się do 2-3 tygodni. Produktami mikorgleju są czynniki prozapalne: interleukiny IL-1ß, IL-6 TNF-α i chemokiny (leukotrieny, prostaglandyny). Obecność tych substancji przyczynia się do rozprzestrzeniania się strefy wtórnego uszkodzenia. U ludzi w odległym okresie po URK obserwuje podwyższone wskaźniki reakcji zapalnej (IL-2 i IL-6, receptory dla interleukin i molekuły adhezyjne) [11]. Aktywowany mikroglej jest także źródłem czynników poprawiających umiejętność przeżycia neuronów i inicjacji mechanizmów naprawczych [12], a również substancji regulacyjnych o działaniu przeciwzapalnym i uszczelniającym BKR [13].

Subpopulacja astrocytów (tak zwany reaktywne astrocyty) po URK podlega proliferacji i hipertrofii tworząc warstwę izolacyjną na granicy strefy uszkodzenia [14]. Przez wydzielane czynników hamujących przyrost nerwów powstająca blizna astrocytowa stanowi fizyczną i chemiczną barierę dla regeneracji aksonalnej [15]. Aktywowane astrocyty są istotnym Źródłem CSPG. Molekuły te hamują mechanizm odrostu komórek nerwowych nawet w razie braku blizny. Enzymy zwane chondroitynazami, których działanie bazuje na ucinaniu bocznych łańcuchów węglowodanowych wywołują przyrost ekspresji protein związanych z regeneracją neuronów, powrót aktywności postsynaptycznej poniżej poziomu uszkodzenia i stymulują regenerację dróg wstępujących i zstępujących [2]. Modulacja miejscowej odpowiedzi zapalnej może ograniczać zasięg strefy wtórnego uszkodzenia.
TNF-α, IL-1, IL-6 podane w 4 dniu po URK wywołują umiarkowaną aktywację makrofagów i znamienną redukcję aktywnoości mikrogleju [16].
NEUROPROTEKCJA FARMAKOLOGICZNAPod definicją neuroprotekcji należy rozumieć prewencję poszerzania strefy uszkodzenia, a więc ochronę neuronów, które nie uległy zniszczeniu (
wskutek pierwotnego urazu. Wyniki przedklinicznych badań nad mechanizmami modyfikującymi przebieg pourazowej reakcji zapalnej (hamowanie aktywności MMP czy kinazy proteinowej) wytyczają nowe koncepcje terapii neuroprotekcyjnych w dziedzinie redukcji strefy wtórnego uszkodzenia [17]. Uznane i umieszczone w wielu państwach w wytycznych postępowania po URK stosowania wysokich dawek metylprednizolonu (MP) w pierwszych godzinach po urazie prowadzi do poprawy neurologicznej w pierwszym półroczu u osób z niepełnym deficytem neurologicznym [18]. Działanie MP przypisać można stabilizacji bon komórkowych, efektowi przeciwobrzękowemu, hamowaniu aktywności MMP-9 i być może hamowaniu procesu apoptozy neurocytów [5,7]. Obecność efektów ubocznych, brak dowodów na skuteczność w sytuacjach całkowitego deficytu neurologicznego i wątpliwości w dziedzinie wpływu MP na odległy sukces czynnościowy stały się fundamentem do zakwestionowania przydatności MP i wycofania go w niektórych państwach z wytycznych postępowania w świeżych urazach [19,20,21]. Jako alternatywę do MP próbowano stosowania mesylatu tirilazardu (21-aminosteroid pozbawiony działania glikokorytkosteroidowego). Lek ten podawany pośrodku 48 godz. od urazu wykazywał zbliżone działanie w dziedzinie poprawy motorycznej do MP stosowanego w 1 dobie po URK [22]. Ogólne podanie monosialotetraheksozylogangliozydu i innych gangliozydów (wchodzących w organizmie w skład błon komórkowych) nie spełniło oczekiwań w dziedzinie działania neuroprotekcyjnego, nie przyczyniając się do poprawy funkcjonalnej ani redukcji odsetka zgonów po URK [23]. Gacyklidyna to inhibitor receptora NMDA, który mimo obiecujących wyników badań na modelu zwierzęcym, okazał się nieskuteczny u ludzi, nie prowadząc do poprawy funkcjonalnej po podaniu do 3 godz. po urazie, co udowodniono w warunkach w ramach randomizowanej ślepej próby na ekipie 200 pacjentów [24]. Prace eksperymentalne doprowadziły do sformułowania hipotez o potencjalnym działaniu neuroprotekcyjnym czynników wazoaktywnych.
W ramach kontrolowanych badań klinicznych negatywnie zweryfikowano użyteczność nimodypiny jako czynnika wpływającego na rokowanie neurologiczne po URK, a również tyreoliberyny (TRH), której w oparciu o badania przedkliniczne, przypisywano działanie hamujące pourazową hiperekscytację neuronów i wyrównywanie lokalnych zaburzeń elektrolitowych występujących w następstwie urazu [1,19].
W różnych stadiach prób laboratoryjnych i na modelu zwierzęcym znajdują się czynniki o możliwym działaniu neuroprotekcyjnym w URK, takie jak:
• minocyklina (pochodna tetracykliny 2 generacji, hamująca aktywację mikrogleju i wydłużająca przeżycie oligodendrocytów) [25];
• geny kodujące mózgowo-pochodny czynnik neurotropowy (BDNF) i glejowo-pochodny czynnik neurotropowy (GDNF) transferowane przy zastosowaniu nooeników adenowirusowych i modyfikowane genetycznie fibroblasty odwracające atrofię neurocytów szlaku czerwienno-rdzeniowego, korowo-rdzeniowych, a również dróg wstępujących nawet w rok po URK [26,27];

• infliximab (inhibitor receptora TNF-α), który u szczurów z niedokrwiennym uszkodzeniem rdzenia wykazuje działanie synergistyczne z MP [28],
• wyciągi z cytoplazmy komórek zrębowych tkanki tłuszczowej, które podane we inicjalnym okresie po urazie bezpośrednio do uszkodzonego rdzenia hamują mechanizm apoptozy, astrogliozy i demielinizacji powodując znamienną poprawę funkcjonalną na modelu zwierzęcym [29];
• indometacyna, której podanie poprawia czynność ruchową u zwierząt po URK, co przypisano jej wpływowi redukującemu zawartość WKT w uszkodzonym obszarze rdzenia [30];
• czynnik antyoksydacyjny H-290/51, który uszczelnia barierę krew-mózg [31];
• erytropoetyna i jej pochodne pozbawione działania erytropoetycznego ograniczające u zwierząt laboratoryjnych rozprzestrzenianie strefy uszkodzenia i przyczyniające się do poprawy stanu neurologicznego 6 tygodni po urazie rdzenia [32].
• przeciwciało przeciwko dynorfinie 3A, które znamiennie redukuje obrzęk tkanki nerwowej przez hamowanie syntezy tlenku azotu (NO) [33].NIEFARMAKOLOGICZNE INTERWENCJE NEUROPROTEKCYJNEIstnieją liczne dowody na wpływ wczesnej (do 72 godz. od momentu urazu) dekompresji chirurgicznej worka oponowego na możliwości poprawy neurologicznej i funkcjonalnej po URK. Trzeba jednak zauważyć, iż sukces ten może zależeć także od możliwości szybszego uruchamiania i usprawniania pacjenta z dokonaną stabilizacją uszkodzonego kręgosłupa. Nie udowodniono, iż poszerzenie zabiegu o otwarcie worka oponowego i wypłukanie krwi z przestrzeni podpajęczynówkowej wywiera korzystny wpływ na przebieg mechanizmów zapalnych w miejscu uszkodzenia i poprawia rokowanie co do poprawy neurologicznej [1]. Wpływ indukowanej hipotermii na zasięg wtórnej strefy uszkodzenia był przedmiotem badań naukowych
prowadzonych w latach sześćdziesiątych ubiegłego wieku. Datującą się na ostatnie dekady XX wieku utratę zainteresowań hipotermią przypisuje się efektom ubocznym, jednakże rozwój w wykorzystaniu tej terapii w leczeniu urazów mózgu skłonił do ponownego podjęcia problemu. Wg wyników badań na modelu zwierzęcym, a również rezultatów niekontrolowanych prób z udziałem pacjentów hipotermia, jakkolwiek stymuluje poprawę neurologiczną w sytuacjach nieznacznie nasilonego deficytu neurologicznego, nie spełnia oczekiwań w sytuacjach głębokiej dysfunkcji [34,35].
WNIOSKI
1. Pierwotna strefa urazowego uszkodzenia rdzenia kręgowego podlega poszerzeniu (
wskutek lokalnych zaburzeń naczyniowych, niedotlenienia, aktywacji procesu zapalnego i dekompensacji systemów obronnych.

2. mechanizm zapalny w strefie wtórnego uszkodzenia rdzenia oprócz efektu destruktywnego jest źródłem substancji, które mogą inicjować mechanizmy naprawcze.
3. Podanie metylprednizolonu i chirurgiczna dekompresja rdzenia kręgowego w pierwszych kilkunastu godzinach po urazie poprawiają rokowanie u osób z niecałkowitym deficytem neurologicznym (
wskutek urazu rdzenia i powinny być służące aktualnie jako postępowanie standardowe.
4. aktualnie brak jest dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo innych metod neuroprotekcyjnych w obrażeniach rdzenia kręgowego u ludzi.
PIŚMIENNICTWO:
1. Anderberg L, Aldskogius H, Holtz A. Spinal cord injury--scientific challenges for the unknown future. Ups J Med Sci 2007;112(3):259-88.
2. Hausmann ON. Post-traumatic inflammation following spinal cord injury. Spinal Cord 2003;41:369-78.

3. Tator CH, Koyanagi I. Vascular events after spinal cord injury. J Neurosurg 1997;86:483-92.
4. Wada S, Yone K, Ishidou Y, Nagamine T, Nakahara S, Niiyama T, Sakou T. Apoptosis following spinal cord injury in rats and preventative effect of N-methyl-D-aspartate receptor antagonist. J Neurosurg 1999;91(1 Suppl):98-104.
5. Zurita M, Vaquero J, Oya S, Morales C.. Effects of dexamethasone in apoptosis-related cell death after spinal cord injury. J Neurosurg (Spine) 2002;96:817-30.
6. Dill J, Wang H, Zhou F, Li S. Inactivation of glycogen synthase kinase 3 promotes axonal growth and recovery in the CNS. J Neurosci 2008;28(36):8914-28.
7. Xu J, Kim GM, Ahmed SH, Xu J, Yan P, Xu XM, Hsu CY. Glucocorticoid receptor-mediated suppression of activator protein-1 activation and metalloproteinase expression after spinal cord injury. J Neurosi 2001;2:502-11.
8. Fleming JC, Norenberg MD, Ramsay DA, Dekaban GA, Marcillo AE, Saenz AD, i wsp. The cellular inflammatory response in human spinal cords after injury. Brain 2006;129(Pt 12):3249-69.
9. Tei R, Kaido T, Nakase H, Sakaki T. Protective effect of C1 esterase inhibitor on acute traumatic spinal cord injury in the rat. Neurol Res 2008;30(7):761-7.
10. Hauben E, Nevo U, Yoles E, Moalem G, Agranov E, Mor F i wsp. Autoimmune T cells as potential neuroprotective therapy for spinal cord injury. Lancet 2000;354:286-7.
11. Stirling DP, Yong VW. Dynamics of the inflammatory response after murine spinal cord injury revealed aby flow cytometry. J Neurosci Res 2008;86(9):1944-58.
12. Schwartz M. Autoimmune involvement in CNS trauma is beneficial if well controlled. Prog Brain Res 2000;128:259-63.
13. Kline AE, Bolinger BD, Kochanek PM, Carlos TM, Yan HQ, Jenkins LW, Marion DW, Dixon CE. Acute systemic administration of interleukin-10 suppresses the beneficial effects of moderate hypothermia following traumatic brain injury in rats. Brain Res 2002;937(1-2):22-31.
14. Carmen J, Magnus T, Cassiani-Ingoni R, Sherman L, Rao MS, Mattson MP. Revisiting the astrocyte-oligodendrocyte relationship in the adult CNS. Prog Neurobiol 2007;82(3):151-62.
15. Massey JM, Amps J, Viapiano MS, Matthews RT, Wagoner MR, Whitaker CM i wsp. Increased chondroitin sulfate proteoglycan expression in denervated brainstem targets following spinal cord injury creates a barrier to axonal regeneration overcome aby chondroitinase ABC and neurotrophin-3. Exp Neurol 2008;209(2):426-45.
16. Nakamura M, Okada S, Toyama Y, Okano H. Role of IL-6 in spinal cord injury in a mouse schemat. Clin Rev Allergy Immunol. 2005;28(3):197-204.
17. Hurlbert RJ. Strategies of medical intervention in the management of acute spinal cord injury. Spine 2006;31(11 Suppl):S16-21
18. Tsutsumi S, Ueta T, Shiba K, Yamamoto S, Takagishi K. Effects of the Second National Acute Spinal Cord Injury Study of high-dose methylprednisolone therapy on acute cervical spinal cord injury-results in spinal injuries center. Spine 2006;31(26):2992-6.

19. Hawryluk GW, Rowland J, Kwon BK, Fehlings MG. Protection and repair of the injured spinal cord: a review of completed, ongoing, and planned clinical trials for acute spinal cord injury. Neurosurg Focus 2008;25(5):E14.
20. Hugenholtz H. Methylprednisolone for acute spinal cord injury: not a standard of care. CMAJ 2003;168:1145-6.
21. Hall ED, Sprinter JE. Neuroprotection and acute spinal cord injury: a reappraisal. NeuroRx 2004;1:80-100.
22. Bracken MB, Shephard MJ, Holford TR, Leo-Summers L, Aldrich EF, Fazl M i wsp. Administration of methylprednisolone for 24 to 48 hours or tirilazad mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injury: 1-year follow up. Results of the third National Acute Spinal Cord Injury randomized controlled trial. National Acute Spinal Cord Injury Study. JAMA 1997;277:1597-604.
23. Chinnock P, Roberts I. Gangliosides for acute spinal cord injury. Cochrane Database Syst Rev 2005;(2):CD004444.
24. Steeves J, Fawcett J, Tuszynski M. Report of International Clinical Trials Workshop on Spinal Cord Injury February 20-21, 2004, Vancouver, Canada. Spinal Cord 2004;42:591-7.
25. Stirling DP, Koochesfahani KM, Steeves JD, Tetzlaff W. Minocycline as a neuroprotective agent. Neuroscientist 2005;11(4):308-22.
26. Ruitenberg MJ, Levison DB, Lee SV, Verhaagen J, Harvey AR, Plant GW. NT-3 expression from engineered olfactory ensheathing glia promotes spinal sparing and regeneration. Brain 2005;128(Pt 4):839-53.
27. Kaas JH, Qi HX, Burish MJ, Gharbawie OA, Onifer SM, Massey JM. Cortical and subcortical plasticity in the brains of humans, primates, and rats after damage to sensory afferents in the dorsal columns of the spinal cord. Exp Neurol 2008; 209(2):407-16

Czym jest Strategie neuroprotekcji w znaczenie w Słownik medycyny S .